Chuck est de retour pour de nouvelles missions, une nouvelle entreprise – et pas d’Intersecret. L’enjeu est énorme, puisque Chuck souhaite devenir un espion accompli. Mais sans la CIA pour assurer ses arrières, Chuck va devoir compter plus que jamais sur John Casey, Sarah Walker et un nouvel Intersecret – Morgan Guillermo Grimes. À travers les 13 épisodes de cette saison palpitante, Chuck va réaliser que sa débrouillardise, ses amis et sa famille sont les seuls soutiens dont il a besoin.
Chuck Bartowski, un vendeur et réparateur de matériel informatique, mène une existence paisible. Ses journées sont rythmées par son emploi chez Buy More, où il côtoie son meilleur ami Morgan, et sa passion pour l’informatique.
Un soir, il reçoit un étrange mail. Une multitude d’images défilent alors devant ses yeux et s’impriment instantanément dans sa mémoire. Le simple vendeur en informatique se transforme alors, contre son gré, en un agent secret extrêmement convoité, détenteur d’inestimables secrets d’Etat. A tel point que la CIA et la NSA envoient leurs deux meilleurs agents, Sarah Walker et John Casey, pour le protéger. Chasseur de virus informatiques le jour, traqueur d’assassins et autres terroristes la nuit… le sort du monde est désormais entre les mains de Chuck...
Jim Phelps, retraité des services secrets, est rappelé d'urgence pour neutraliser Matthew Drake. Ce tueur professionnel vient d'assassiner Copperfield, ancien élève de Jim occupant le poste de chef du service des Missions impossibles. Déterminé à ne pas laisser ce crime impuni, Phelps constitue une équipe spécialisée et se met à traquer Drake, en espérant qu'il le mènera au cerveau de l'opération. Ce dernier est bientôt identifié par l'équipe de Phelps : il s'agit d'un puissant leader clandestin dont le surnom est Scorpio. Le capturer constitue un véritable défi...
