Les interactions entre humains et animaux sont aussi fascinantes que les relations entre les chiens. Quand
Marmaduke n’est pas à la maison avec Carlos ou fourré avec ses nouveaux amis, il s’évertue à aider sa famille, les Winslow, mais il met aussi leurs nerfs à rude épreuve. Phil (
Lee Pace), le père de famille, est un homme du Midwest aux grandes ambitions. Il espère améliorer la vie de sa famille en s’installant à Orange County. La mère, Debbie (
Judy Greer), est le ciment qui unit cette famille, dont les trois enfants sont Brian, Barbara et Sarah.