Abandonné par ses parents lorsqu’il était enfant, Peter Parker (
Andrew Garfield) a été élevé par son oncle Ben (
Martin Sheen) et sa tante May (
Sally Field). Il est aujourd’hui au lycée, mais il a du mal à s’intégrer. Comme la plupart des adolescents de son âge, Peter essaie de comprendre qui il est et d’accepter son parcours. Amoureux pour la première fois, lui et Gwen Stacy (
Emma Stone) découvrent les sentiments, l’engagement et les secrets. En retrouvant une mystérieuse mallette ayant appartenu à son père, Peter entame une quête pour élucider la disparition de ses parents, ce qui le conduit rapidement à Oscorp et au laboratoire du docteur Curt Connors (
Rhys Ifans), l’ancien associé de son père. Spider-Man va bientôt se retrouver face au Lézard, l’
Alter Ego de Connors. En décidant d’utiliser ses pouvoirs, il va choisir son destin…