Né dans le quartier du Queens (New York), Jackson perd sa mère avant l'adolescence. Recueilli par ses grands-parents, il tombe sous la coupe des dealers du quartier et devient lui-même un caïd de la dope redouté. Les condamnations s'enchaînent jusqu'à la naissance de son fils, qui le décide à consacrer son énergie au rap. Il signe avec JMJ, label de l'illustre Jam Master Jay, puis rejoint en 1999 Columbia Records et, en l'espace de deux semaines, écrit les 36 chansons de «Power of A Dollar», chef-d'œuvre inédit que les critiques spécialisés qualifient de classique du hip-hop. En avril 2000, 50 Cent est victime d'une attaque à main armée, qui le laisse pour mort. Après plusieurs mois de convalescence, il prend un nouveau départ avec son associé et ami, Sha Money XL, et sort une série de mix-tapes qui font sensation. Résultat : un contrat de 1 million de dollars avec Eminem et Dr. Dre.
Réputé pour ses lyrics incendiaires, son passé tumultueux, son esprit de compétition, 50 Cent a connu avec ce premier opus un succès fulgurant : entré directement n° 1 du Billboard aux États-Unis, «Get Rich or Die Tryin'» s'est vendu dans le monde à plus de 12 millions d'exemplaires et a accumulé, entre autres distinctions, le titre de meilleur artiste aux World Music Awards, de meilleur artiste rap aux American Music Awards, sans oublier l'ASCAP Award dans la catégorie Rhythm and Soul et trois citations au Grammy. Son premier single, «In Da Club», entra directement n° 2 du Hot 100 américain.
Avec «The Massacre» (2005), également produit par Eminem et Dr. Dre, 50 Cent devint le premier artiste à inscrire quatre chansons au Top 10 depuis les Beatles, en 1964. Numéro 1 du Billboard durant quatre semaines, l'album s'est vendu à plus de 8 millions d'unités à travers le monde. Il est aujourd'hui double Disque d'Or.
Businessman dans l'âme, Jackson a parrainé les débuts du collectif G-Unit : «Beg for Mercy», qui se hissa à la 3ème place au Billboard quatre jours après sa sortie. Certifié quadruple platine aux USA, le disque s'est vendu dans le monde à quelque 3, 5 millions d'exemplaires. Depuis, 50 Cent s'est associé avec Dr. Dre pour sortir l'album du rappeur The Game.
En 2006, le réalisateur Jim Sheridan décide de réaliser un biopic sur le rappeur… Ce sera
Réussir Ou Mourir, et c'est 50 Cent qui incarne lui-même le héros du film, largement inspiré de la vie plus que tumultueuse du chanteur.
En 2008, il est aux côtés de deux monstres du cinéma américain (Al Pacino et Robert De Niro) dans
La Loi Et L'Ordre sous la direction de Jon Avnet.
50 Cent enchaîne les projets et a plusieurs films en attente (
Streets Of Blood,
Home Of The Brave) et s'initie au rôle de producteur dans
Live Bet de Alejandro Lozano où il sera également acteur.