Alyssa Milano commence sa carrière très jeune. A l'age de 10 ans, elle joue dans différents spots publicitaires et a déjà interprété de grands rôles dans plusieurs pièce de théâtre, tels que Jane Eyre.
La consécration arrive lorsqu'elle n'a que 12 ans : elle est choisie pour jouer dans
Madame Est Servie, où elle donne la réplique à Tony Danza, son père dans la série.
Entre temps, elle entame une carrière au cinéma en jouant dans
Commando avec Arnold Schwarzenegger ou encore
Double Dragon. Son visage étant très apprécié dans le paysage audiovisuel,
Alyssa Milano joue dans
Melrose Place,
Au-dela Du Réel, L'Aventure Continue ou encore
Spin City.
Mais c'est en 1998 avec la série
Charmed que l'actrice revient sur les devants de la scène en interprétant le rôle de Phoebe Halliwell durant plus de 6 ans.
Alyssa Milano joue, en 2009, dans la série
Single With Parents, où elle interprète une jeune femme en proie à des crises existentielles.