Après des études de journalisme et un bref passage dans une agence de publicité,
Benoit Delépine rentre à la fin des années 80 dans la grande famille Canal +. Durant six ans, il est l'un des auteurs des Guignols, puis devient l'une des figures marquantes du journal télévisé satirique Groland, où il crée notamment le personnage du journaliste Michael Kael.
En 1998,
Benoit Delépine se lance dans l'aventure cinématographique avec
Michael Kael Contre La World News Company. De sa rencontre avec Gustave Kervern sur le programme télévisé Grolandsat., naissent de nombreux sketchs puis, en 2004,
Aaltra, road-movie sarcastique tourné en noir et blanc dont ils assurent la réalisation et l'interprétation.
Salué par la critique, ce premier long-métrage sera suivi par
Avida, en 2006.
En 2008,
Benoit Delépine et Gustave Kervern réalisent
Louise-michel, une comédie noire portée par Yolande Moreau et Bouli Lanners bien accueillie par la critique. Deux ans plus tard, il s'associe une nouvelle fois avec Gustave Kervern pour diriger Gérard Depardieu dans
Mammuth.
En 2012, son film
Le Grand Soir, co-réalisé une nouvelle fois avec Gustave Kervern, reçoit le
Prix Spécial du Jury Un Certain Regard lors du
65ème Festival International Du Film De Cannes 2012.