Calista Flockhart est née le 11 novembre 1964 à Freeport dans l'Illinois.
Très tôt attirée par la comédie, la jeune fille entame une formation d'art dramatique. En 1987, elle est diplômée et fait ses débuts au théâtre. Elle obtient un premier rôle à la télévision face à Kevin Spacey dans
Darrow puis elle tient le rôle principal dans
The secret life of Mary-Margaret: Portrait of Bulimic.
Calista décroche un rôle sur Broadway dans
La ménagerie de verre de Tennessee Williams, elle obtient plusieurs prix pour ce personnage et elle décroche par la même occasion un rôle au cinéma dans
Quiz Show, un film réalisé par Robert Redford. C'est pour son premier rôle dans la pièce
The Loop de Warren Leight qu'elle se fait remarquer par Mike Nichols qui lui offre le personnage de Barbara dans
The Birdcage, le remake de La cage aux folles.
Mais c’est grâce à la télévision et à la série
Ally Mc Beal que Calista Flockhart est véritablement révélée au grand public. Elle remporte d’ailleurs le Golden Globe de la meilleure actrice de comédie en 1998.
Elle renoue avec le cinéma en 2000 grâce à
Ce Que Je Sais D'Elle... D'Un Simple Regard de Rodrigo Garcia, aux côtés de Glenn Close et Cameron Diaz, puis en 2004, avec
The Last Shot de Jeff Nathanson avec Matthew Broderick. Malheureusement, les deux films restent discrets au box-office.
Depuis 2001, elle partage la vie de l’acteur Harrison Ford.
En 2006, elle à l’affiche du thriller fantastique
Fragile de Jaume Balaguero.