Né à Rome en 1974, Claudio Santamaria débute, à 16 ans, avec des doublages. Il échoue au concours d'entrée de l'Accademia nazionale d'arte drammatica, ce qui ne l'empêche pas de faire ses premiers pas au théâtre dans « La nostra città », mise en scène par Stefano Molinari. Il décroche son premier rôle au cinéma en 1997 dans
Ecco Fatto, un film de Gabriele Muccino, et se fait remarquer, en 2000, grâce à sa prestation dans
Juste un Baiser , du même réalisateur.
Il tourne avec des réalisateurs de renom : Bernardo Bertolucci (Shandurai), Nanni Moretti (La Chambre Du Fils) ou encore Dario Argento (Card Player). Il joue aussi dans des films événements comme Casino Royale ou Romanzo Criminale.
