Né à Los Angeles, il y a passé sa jeunesse, et choisi de devenir acteur à la suite de son grand-père, Pedro Gonzalez Gonzalez, un des premiers Mexicains à connaître le succès à Hollywood. Il a tourné dans plusieurs films publicitaires avant de s'orienter vers le cinéma.
Clifton Collins Jr. a joué dans plus d'une quarantaine de films depuis son premier rôle en 1991 dans
Grand Canyon de Lawrence Kasdan. On l'a vu dans
Profession Profiler de Renny Harlin. Il a joué auparavant dans le film de Steven Soderbergh
Traffic et dans celui de Joel Schumacher
Tigerland, ainsi que dans
Les Lois De L'Attraction de Roger Avary et
American Girls de Jordan Brady, avec Brad Renfro.
Sa filmographie compte par ailleurs des titres comme
Le Dernier Chateau de Rod Lurie,
Light It Up de Craig Bolotin,
Un Tueur Pour Cible d'Antoine Fuqua,
187 Code Meurtre de Kevin Reynolds,
Dead Presidents et
Poetic Justice de John Singleton.
Avec Samuel L. Jackson et Ice-T, il a prêté sa voix au jeu vidéo à succès « Grand Theft Auto : San Andreas ».
Il a par ailleurs produit et interprété deux films indépendants,
Tom 51, écrit et réalisé par Ron Carlson et
TV : THE MOVIE de Sam Maccarone.
Côté télévision, il a joué dans
Alias,
Nypd Blues et
Urgences, avant de revenir au cinéma en 2008 avec le film
Les Cavaliers De L'Apocalypse.