Natif de Drogheda (Irlande), et diplômé de la Gaiety School of Acting de Dublin,
Colin O’Donoghue tient son premier rôle à 16 ans au Royal National Theatre de Londres, dans
Eclipse. Il mène dès lors une carrière régulière en Angleterre et en Irlande et fait sa première apparition devant les caméras dans le téléfilm irlandais
Home For Christmas. Après y avoir reçu l’Irish Film and Television Award du Meilleur Espoir, il interprétera notamment le Duc Phillip dans la série
Les Tudors et participera également à
The Clinic,
Love Is The Drug,
Rebelheart et
Wild Decembers.
En 2011,
Colin O’Donoghue tient le rôle principal aux côtés d'Anthony Hopkins dans l'effrayant
Le Rite.