Après des études à l'école d'art de l'université de Caroline du Nord,
Danny R. McBride a participé en 2000 à la réalisation de
George Washington de David Gordon Green en tant que réalisateur de 2nde équipe mais c'est la comédie qui l'intéresse. Et dès 2003, il retrouve David Gordon Green qui lui offre son premier rôle au cinéma dans
All The Real Girls. Après des petits rôles dans des films tels que
Hot Rod et
Supergrave, McBride retrouve à nouveau David Gordon Green en 2008 pour le film
Délire Express.
En 2009,
Danny McBride joue le beau-frère de George Clooney pour
In The Air, avant de prêter sa voix pour l'animation
Moi, Moche Et Méchant en 2010. La même année, le comédien fait une apparition dans la comédie déjantée de Todd Phillips,
Date Limite, puis tourne avec Jesse Eisenberg pour la comédie de Ruben Fleischer,
30 Minutes Maximum.
En 2011,
Danny McBride prête une nouvelle fois sa voix pour une animation avec
Kung Fu Panda 2 puis écrit, produit et interprète la comédie
Votre Majesté aux côtés de James Franco et Natalie Portman une nouvelle fois sous la direction de David Gordon Green.