Deborah François apparaît pour la première fois sur grand écran dans le rôle de Sonia dans
L'Enfant Jean-pierre Dardenne et Luc Dardenne. Ce film remportera la palme d’or au Festival de Cannes 2005. L’année suivante, on retrouve la jeune actrice dans les salles obscures aux côtés de Catherine Frot avec
La Tourneuse De Pages de Denis Dercourt.
Déborah François poursuit sa lancée dramatique en incarnant une jeune fille contrainte de grandir trop vite dans
Les Fourmis Rouges (2007) avant de devenir la fille d’un homme rattrapé et détruit par son passé dans
L'été Indien (2007).
Chimiste engagée dans un combat contre l’idéologie nazie aux cotés de Sophie Marceau dans
Les Femmes De L'Ombre (2008), Déborah François continue d’innover et de surprendre, en jouant dans la nouvelle comédie de Rémi Besançon,
Le Premier Jour Du Reste De Ta Vie (2008), prestation qui lui vaudra le César 2009 du Meilleur Espoir Féminin ainsi que le Prix Romy Schneider.
La même année elle rejoint Patrice Leconte et Jean-Loup Dabadie à la table du jury du
35ème Festival du Cinéma Américain de Deauville.
En 2009,
Deborah François participe à la comédie de Emmanuel Mouret,
Fais-moi Plaisir puis à l'étranger pour
London Nights d'Alexis Dos Santos. L'année suivante, elle est à la tête de l'adaptation du livre d'Anna Sam
Les Tribulations D'Une Caissière après avoir tourné pour le téléfilm
Mes Chères études dans lequel elle incarne une étudiante contrainte de vendre son corps pour financer ses études, ainsi que dans le sombre
Le Moine, aux côtés de Vincent Cassel.
En 2012, on peut découvrir la comédienne plongée dans les années 50 face à Romain Duris dans la comédie kitsch
Populaire de Régis Roinsard.