Licencié de Yale en 1991, Edward Norton appartient au comité directeur de la Signature Theater Company de New York où il a créé "Fragments" d'Edward Albee en 1994. Il a également joué à la scène "Lovers" de Brian Fiel et "Italian American Reconciliation" de John Patrick Shanley.
Edward Norton a remporté le Golden Globe du meilleur second rôle et une citation à l'Oscar pour ses débuts à l'écran dans le thriller de Gregory Hoblit Peur Primale, les prix d'interprétation du National Board of Review, des Los Angeles Film Critics et des Boston Film Critics pour Tout Le Monde Dit I Love You de Woody Allen et Larry Flynt de Milos Forman ; une nomination à l'Oscar du meilleur acteur dans American History X. Il a réalisé en 2000 la comédie romantique Au Nom D'Anna, dont il partageait la vedette avec Ben Stiller et Jenna Elfman, et a été également aux génériques de Fight Club de David Fincher, Les Joueurs de John Dahl, The Score de Frank Oz et Crève Smoochy, Crève ! de Danny DeVito.
En 2003, il apparaît aux côtés de Salma Hayek dans Frida de Julie Taymor, et participé au drame policier de Spike Lee 24 Heures Avant La Nuit. En 2005, Ridley Scott le dirige dans Kingdom Of Heaven, rôle qu'il décroche deux ans après le succès de Braquage À L'Italienne de F. Gary Gray, et partageant l'affiche avec Charlize Theron et Mark Wahlberg. Pour le rôle de Harlan dans Down In The Valley, sorti en 2006, David Jacobson, le réalisateur, a de suite pensé à Edward Norton, et s'est acharné pour l'avoir. La même année, il joue dans L'Illusionniste, sous la direction de Neil Burger et dans Le Voile Des Illusions avec Naomi Watts.
En 2007, il tourne aux côtés de Colin Farell dans Le Prix De La Loyauté puis rejoint le casting de L'Incroyable Hulk dont il co-écrit le scénario.
En 2011, Edward Norton donne la réplique à Robert De Niro pour le thriller Stone dans lequel il interprète un prisonnier prêt à tout pour sortir de prison face à un Robert De Niro qui n'est pas vraiment de cet avis. L'année suivante, l'acteur est le narrateur du documentaire The Apple Pushers avant de rejoindre le casting du film de Wes Anderson, Moonrise Kingdom, ainsi que la franchise Jason Bourne : L'Héritage.
En 2014, Norton joue de nouveau sous la houlette de Wes Anderson pour The Grand Budapest Hotel. Il rejoint ensuite Michael Keaton dans Birdman d'Alejandro Gonzalez Inarritu, film pour lequel il est nommé à l'Oscar du Meilleur acteur dans un second rôle. En 2016, il participe au doublage de Sausage Party et joue dans Beauté Cachée.
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