Francis Leplay débute sa carrière de comédien à la TV grâce à la série
Julie Lescaut dans laquelle il tourne en 1996. Il enchaîne avec
Madame Le Proviseur. Il tourne son premier film en 1997 dans
J'Ai Horreur De L'Amour de Laurence Ferreira.
En 1999 on le voit dans
Le Temps Retrouvé de Raoul Ruiz. A partir de 2000 sa carrière décolle vraiment et les rôles s'enchaînent. Francis Leplay est un comédien avant tout de théâtre mais il reste très à l'aise devant la caméra. En 2001 il tourne dans
Les Morsures De L'Aube d'Antoine de Caunes et dans
Betty Fisher Et Autres Histoires de Claude Miller. En 2003 il est dirigé par Pierre Jolivet dans
Filles Uniques et connaît un vrai succès dans
Rois Et Reine d'Arnaud Desplechin. En 2006 il est même au casting de
Marie-antoinette de Sofia Coppola.
Il tourne
Le Prix à Payer en 2006 d'Alexandra Lecière ainsi que
La Vie D'Artiste de Marc Fitoussi. En 2007 on peut le voir dans
Très Bien, Merci d'Emmanuelle Cuau et
Modern Love de Stéphane Kazandjian. En 2008 il est à l'affiche de
Intrusions d'Emmanuel Bourdieu.
Dès 2010, on le retrouve dans
Imogène Mccarthery, une comédie policière écossaise et déjantée portée par une Catherine Frot au sommet de son art.