Née au Québec, Holly O’brien débute sa carrière d’actrice en 2000 en faisant des apparations dans des séries américaine comme All Souls et Spineless .
En 2007, elle obtient un rôle secondaire dans
I'M Not There ,un voyage à travers les âges de la vie de Bob Dylan signé Todd Haynes.
Un an après, on la retrouve aux côtés de Marie Gillain et Cali dans
Magique de Philippe de Muyl.
En 2009, elle campe un des rôle principal dans la comédie dramatique
Et Après de Gilles Bourdos.
