Né à New York, Holt McCallany grandit dans le Nebraska et s’enfuit à 14 ans pour devenir acteur à Los Angeles. Ses parents le retrouvent dans une usine de fabrication de tournevis et l’envoient étudier en Irlande. Une fois son diplôme en poche, il étudie le théâtre à Paris avant de revenir à New York où il fait ses débuts de comédien à Broadway dans Biloxi Blues.
Au cours de sa carrière, il a joué pour des réalisateurs tels Mimi Leder pour
Le Pacificateur, William Friedkin pour
Jade ou George Tillman Jr. pour
Les Chemins De La Dignité.
Par ailleurs, il joue dans des téléfilms comme The Rough Ridersde John Milius, avec Tom Berenger et Sam Elliott, Tyson avec George C. Scott et Paul Winfield ou The Devil’s Advocatede Jeff Bleckner.
Holt McCallany interpréte des personnages très différents allant du capitaine de l’armée inflexible dans
Les Rois Du Desert de David O. Russell, en passant par l’extrémiste violent de
Fight Club de David Fincher. En 2003, il participe au tournage de
Dans Les Cordes, dont il partage la vedette avec Meg Ryan et Omar Epps sous la direction de Charles Dutton. Trois ans plus tard, il est à l'affiche d'
Alpha Dog de Nick Cassavetes, fils de John. Il décroche aussi un rôle dans la série
Heroes.
En 2008, on le retrouve dans
Angles D'Attaque aux côtés de Matthew Fox, Sigourney Weaver et Eduardo Noriega.
