Diplômé de la prestigieuse Ecole Nationale d’art dramatique de New Delhi, Irrfan Khan a fait ses débuts d’acteur dans
Salaam Bombay de Mira Nair. Il est devenu très populaire grâce à son rôle dans la série télévisée « Banegi Apni Baat ».
Figurant parmi les rares acteurs du cinéma hindi d’âge mûr, il a tenu le rôle-titre du film
Maqbool de Vishal Bharadwaj, une version de Macbeth se déroulant à Bombay, et son interprétation lui a valu la totalité des grands prix d’interprétation du cinéma indien. Il a également été salué pour sa prestation dans
Hassil.
Il a été l’interprète de
The Warrior, du réalisateur britannique Asif Kapadia, lauréat du BAFTA Award du meilleur film en 2003, et participé au tournage de
Partition de Vic Sarin. En 2007, il tourne dans
Un Coeur Invaincu de Michael Winterbottom, avec Angelina Jolie. Il joue le rôle d'un inspecteur en 2009 dans
Slumdog Millionaire, un film de Danny Boyle qui plante son décor en Inde.