Luigi Lo Cascio commence par des études de médecine, pour se consacrer aux méandres des émotions humaines, la psychiatrie. Mais à 22 ans, découvert alors qu'il fait du théâtre de rue, il va faire une tournée à travers sa patrie, l'Italie.
Sa prestation dans le film
I Cento passi de Marco Tullio Giordana (2000) lui vaut le Prix David di Donatello du meilleur acteur. Depuis 2003, l'acteur joue au moins dans un film Italien par an, jusqu'en 2010 où on le retrouve dans
Baarìa, dirigé par Gisueppe Tornatore.
