Après quelques débuts dans des petits téléfilms,
Mandy Patinkin décroche son premier grand rôle au cinéma dans
French Postcards. Il joue ensuite dans
Yentl de Barbara Streisand et dans
Daniel de Sidney Lumet.
Il tient un rôle important dans
Princess Bride, film qui obtient de nombreuses critiques positives.
Dans les années 1990, il joue le Dr. Jeffrey Geiger dans
Chicago Hope et le temps d'un épisode de
High Secret City: La Ville Du Grand Secret.
En 2005, il décroche le rôle principal de
Dead Like Me et
Esprits Criminels mais quitte brutalement la série en 2007.
