Mark Pellegrino a joué dans des films comme
Benjamin Gates Et Le Tresor Des Templiers de Jon Turteltaub,
Spartan de David Mamet,
TraquÉ de William Friedkin,
Mulholland Drive de David Lynch, dans lequel il incarnait le tueur Joe Messing,
The Big Lebowski de Joel et Ethan Coen et
L'Arme Fatale 3 de Richard Donner.
Pour la télévision, il a été l'interprète de « The Practice, Donnell et associés », « Thieves », « The Beast », « NYPD Blue », « Urgences » et « Northern Exposure ».
Il enseigne l'art dramatique au Playhouse West à North Hollywood, fondé par un de ses collègues professeur et acteur, Jeff Goldblum. Il y a joué « The Exonerated », « 9-11 », « Minor Holiday », « Lou Gehrig Didn't Die of Cancer », et « Des souris et des hommes ».
En 2007 il est à l'affiche du film de Joel Schumacher;
Le Nombre 23, avec Jim Carrey et Virginia Madsen.
