Mary-Louise Parker est née à Fort Jackson en Caroline du Sud le 2 août 1964. Elle suit sa formation de théâtre à la North Carolina School of the Arts.
Après des rôles mineurs, elle obtient le rôle principal dans
Prelude to a Kiss à Broadway et est saluée pour sa prestation dans
Longtime Companion, l’adaptation de la pièce de théâtre éponyme. Dans les années 1990 on la voit beaucoup au théâtre mais également au cinéma avec
Le Client et
Coups De Feu Sur Broadway de Woody Allen (1994), dans
Avec Ou Sans Hommes en 1995 avec Drew Barrymore et Whoopi Goldberg et
Portrait De Femme avec Nicole Kidman, Viggo Mortensen et John Malkovitch.
En 2002, elle rejoint le dangereux Hannibal Lecter dans
Dragon Rouge. En 2004, elle remporte un Emmy Award et un Golden Globe grâce à son rôle récurrent dans
Angels In America et obtient en 2006 un Golden Globe comme meilleure actrice dans une série télé pour son rôle dans
Weeds, rôle qui l'a fait connaître au grand public.
Elle participe également au délire de John Turturro
Romance And Cigarettes et en 2007, elle joue dans
L'Assassinat De Jesse James Par Le Lâche Robert Ford aux côtés de Brad Pitt et de Casey Affleck.
En 2008, elle joue une nouvelle fois une mère dans
Les Chroniques De Spiderwick.
