Mary Lynn Rajskub, qui se destinait à une carrière artistique, abandonna la peinture après le succès de son premier spectacle. Sitôt arrivée à Los Angeles, elle fut engagée sur l'émission à sketches HOB de David Cross et Bob Odenkirk "Mr. Show with Bob and Daniel" avant de rejoindre le mythique
The Larry Sanders Show, puis de participer à "The Army Show" (sur WB), "The Downer Channel" (une production Steve Martin), "NewsRadio",
Les Dessous De Veronica, etc
C'est avec son rôle d'assistante de Jack Bauer dans la série
24 Heures Chrono qu'elle se fait connaître auprès du grand public. Par la suite elle enchaînera les comédies populaires comme
Fashion Victime et
La Blonde Contre-attaque, avec Reese Witherspoon,
Eh Mec ! Elle Est Où Ma Caisse ? et
Road Trip, ainsi que
Storytelling de Todd Solondz,
Punch Drunk Love Ivre D'Amour de Paul Thomas Anderson, où elle jouait la sœur d'Adam Sandler, et
Mysterious Skin de Greg Araki.
En 2006, elle jue au côté d'Harrison Ford dans le film
Firewall puis elle s'illustre aux côtés d'Emily Blunt et d'Amy Adams dans la comédie dramatique
Sunshine Cleaning. Elle retrouve Amy Adams dans le film
Julie & Julia en 2009.
