Née à Oklahoma City,
Megan Mullaly a très tôt côtoyé l’univers du showbiz, avec un père acteur pour Paramount Pictures et une mère mannequin. Elle commence sa carrière dans l’industrie du spectacle par le ballet, dès l’âge de neuf ans, puis intègre plus tard la Casady High School d’où elle sortira diplômée. Elle fait également du théâtre pendant six ans.
Megan Mullaly obtient son premier contrat d’actrice avec l’agence William Morris. Elle tournera dans les séries
Seinfeld,
Frasier et
Dingue De Toi.
En 1998, elle figure au casting de
Will & Grace et remporte deux Emmy Awards dans la catégorie meilleure actrice pour un second rôle dans une série comique.
Megan Mullaly fait aussi quelques apparitions publicitaires et vante notamment les mérites des bonbons M&M’s.
Le grand écran l’accueille ensuite, avec le film
Rebound, puis elle incarne en 2009 Ms. Fran Rowann dans le remake de
Fame.