Élevée dans une ferme et issue d'"une grande famille de catholique irlandais",
Melissa McCarthy débute sa carrière en passant par le stand-up à New York, faisant des apparitions dans des salles réputées tout en travaillant ses talents à l'
Actors Studio. Elle déménage ensuite pour Los Angeles où elle intégrera la troupe d'improvisation
The Groundlings.
En 1997,
Melissa McCarthy fait ses débuts à la télévision en participant à l'émission qui met en vedette sa cousine dans le
Jenny McCarthy Show. Ensuite elle tient de petits rôles au cinéma dans
Go,
Sale Môme et
Charlie Et Ses Drôles De Dames. En 200 elle se révèle à travers son rôle de cuisinière maladroite dans la série
Gilmore Girls, rôle qu'elle incarnera pendant sept saisons.
Parallèlement à
Gilmore Girls, la comédienne prête sa voix pour la série animée
Kim Possible et tourne dans
La Vie De David Gale et
Laurier Blanc jusqu'à ce qu'elle décroche un premier rôle aux côtés de Ryan Reynolds dans
The Nines en 2007. Sur le petit écran,
Melissa McCarthy participe également au séries
Private Practice et
Larry Et Son Nombril avant d'obtenir un rôle régulier dans
Samantha Qui ?.
En 2010 on la retrouve au cinéma dans les comédies
Le Plan B et
Bébé Mode D'Emploi. Côté télévision,
Melissa McCarthy tient le premier rôle de la série
Mike & Molly, une série centrée sur la relation entre un policier et une institutrice qui tentent de faire la paix avec leur corps. La série lui permet à l'actrice de satisfaire la critique et de recevoir en 2011 l'
Emmy Award de la meilleure actrice dans une série comique. C'est cette même année que
Melissa McCarthy décroche le rôle de Megan, une femme très spéciale, dans la comédie de Paul Feig,
Mes Meilleures Amies, aux côtés de Kristen Wiig et Rose Byrne. Son interprétation encensée, non seulement par le public mais aussi par la critique, lui vaut une nomination aux
Golden Globes 2012 et à l'
Oscar 2012 de la Meilleure actrice dans un second rôle.