Elevé dans le New Hampshire, Mike O’Malley a étudié le théâtre dans l’université de son Etat. Après quelques apparitions à la télévision américaine, il fait ses premiers pas au cinéma dans
Deep Impact en 1998. Deux ans plus tard, il joue dans deux long-métrages,
28 Jours En Sursis de Betty Thomas et
Les Aiguilleurs de Mike Newell. Puis, Mike O’Malley retrouve le chemin des séries TV et interprète Stuart dans le sitcom
Earl. En 2008, il est à l’affiche de
Jeux De Dupes de et avec George Clooney.