Noah Wyle débute sa carrière en s'inscrivant au programme de théatre de l'Université de Northwestern, et est rapidement repéré. Il joue dans des mini-séries et quelques téléfilms avant de postuler au rôle du Dr. John Carter pour la série
Urgences, créée par l'écrivain Michael Crichton.
Ce rôle sera le plus important de sa carrière et de le série, apparaissant dans plus de 254 episodes, de 1994, jusqu'à son départ de la série en 2004. Il accepte de reprendre son rôle en 2009, pour clôturer la quinzième et dernière saison.
Noah Wyle a également joué au cinéma dans plusieurs grands films :
La Loi Des Armes en 2000,
Plus Jamais avec Jennifer Lopez en 2002, et il trouve le rôle de l'aventurier Flynn Carson dans
Flynn Carson : Le Calice De Judas.
L'acteur est également apparu en 2008 dans
W. d'Oliver Stone sous les traits de Don Evans.
