Patricia Clarkson a débuté sur les planches de New York, dans Eastern Standard, jouée sur Broadway et dans un circuit off Broadway, Maidens Prayer de Nicky Silver, Rised in Captivity, Oliver Oliver, The House of Blue Leaves de John Guare, et dans plusieurs pièces de Richard Greenberg dont Three Days of Rain.
On l'a vue dans plusieurs films dont
All The Real Girls de David Gordon Green,
Loin Du Paradis de Todd Haynes,
Bienvenue à Collinwood de Anthony et Joe Russo,
The Safety Of Objects de Rose Troche, et
Dogville de Lars von Trier.
Pour son interprétation de Greta, face à Ally Sheedy, dans
High Art de Lisa Cholodenko,
Patricia Clarkson a été nominée aux IFP Independent Spirit Awards. On l'a également vue dans des films comme
Wendigo de Larry Fessenden,
The Pledge de Sean Penn,
Joe Gould'S Secret de Stanley Tucci,
La Ligne Verte de Frank Darabont, et
Everybody'S All American de Taylor Hackford,
Jumanji de Joe Johnston,
Tante Julia Et Le Scribouillard de Jon Amiel avec Peter Falk et Keanu Reeves, et
Les Incorruptibles de Brian De Palma - le premier film de l'actrice !
En 2005, elle joue dans
Pieces Of April et dans la deuxième réalisation de George Clooney
Good Night And Good Luck. En 2006, elle est dans
Les Fous Du Roi aux côtés notamment de Sean Penn, Mark Ruffalo, Jude Law, Meryl Streep et Kate Winslet.
En 2008, elle donne la réplique à un trio de choc (Scarlett Johansson, Penelope Cruz et Javier Bardem) dans
Vicky Cristina Barcelona de Woody Allen. En 2009 elle retrouve ce dernier dans son film
Whatever Works avec Larry David. La même année
Patricia Clarkson rejoint le tournage de
Shutter Island réalisa par Martin Scorsese. Puis elle participe au tournage du film Easy A aux côtés de Thomas Haden Church et Lisa Kudrow. 
