Romain Duris ne se destinait pas au départ au métier d'acteur. Après le baccalauréat, il intègre une école de dessin. Casting à la sauvage, Cédric Klapisch le repère dans la rue et lui propose un rôle dans
Le Péril Jeune, un téléfilm réalisé pour Arte dans le cadre de la série
Les Années Lycée. Réunissant également Vincent Elbaz, Elodie Bouchez et Helène De Fougerolles, encore débutants, cette œuvre télévisuel ne tarde pas à sortir sur grand écran.
Avec son look de rebelle et de marginal,
Romain Duris devient très populaire.Il tourne alors un téléfilm
Frères sous la caméra d'Olivier Dahan qu'il retrouve quelque temps plus tard au cinéma pour
Déjà Mort.
Également acteur fétiche de Klapisch, il se métamorphose dans
Chacun Cherche Son Chat, tient le rôle du père de Jean-Paul Belmondo dans
Peut-être, avant d'être un étudiant français perdu en Espagne dans
L'Auberge Espagnole, grand succès au box-office.
Ce qui ne l'empêche pad de tourner des œuvres plus intimiste comme
Gadjo Dilo et
Exils, tous deux de Tony Gatlif. En 2004, il incarne le gentleman cambrioleur et donne la réplique à Kristin Scott Thomas dans la superproduction,
Arsène Lupin de Jean-Paul Salomé avant de rejoindre Jacques Audiard pour
De Battre Mon Cœur S'Est Arrêté, grand succès public et critique (8 César 2006).
Romain Duris retrouve toute la petite bande de
L'Auberge Espagnole pour
Les Poupées Russes. En 2006, il joue le frère de Louis Garrel dans le film de Christophe Honoré
Dans Paris et incarne Jean-Baptiste Poquelin dit
Molière dans le film éponyme signé Laurent Tirard.
En 2007, il tient la vedette dans la comédie
L' Age D'Homme... Maintenant Ou Jamais. Début 2009, il revient dans l'adaptation du livre de Guillaume Musso
Et Après, puis donne la réplique à Charlotte Gainsbourg dans
Persécution.
En 2010,
Romain Duris est en tête d'affiche de la comédie romantique
L'Arnacoeur (interprétation qui lui vaut une nomination au
César 2011 du meilleur acteur) et du drame
L'Homme Qui Voulait Vivre Sa Vie tout en prêtant sa voix au film d'animation des studios Disney
Raiponce.
En 2012,
Romain Duris reprend le rôle de Xavier pour la troisième fois sous la direction de Cédric Klapisch pour
Casse-tête Chinois suite de L'Auberge Espagnole et Les Poupées Russes. La même année, il se plonge dans l'univers des années 50 pour Populaire aux côtés de Déborah François avant de tourner pour Michel Gondry dans son adaptation du roman de Boris Vian L'Écume Des Jours. 
