Formé à l'
American Theater Wing de New-York et à l'
Actor's Studio,
Seymour Cassel débute sa carrière de comédien en 1959 dans
Shadows, le premier film de John Cassavetes, dont il est aussi co-producteur. Le duo Cassavetes-Seymour ne se sépare plus, et s'associe dans
Too Late Blues ou encore
A Bout Portant.
Seymour Cassel continue ensuite sa carrière et enchaîne les rôles, dans
Les Filous de Barry Levinson et
Colors de Dennis Hopper. Il apparaît ensuite dans deux comédies d'Andrew Bergman,
Milliardaire Malgré Lui et
Lune De Miel à Las Vegas. Jusqu'à la fin des années 1990, il interprète de nombreux seconds rôles très colorés dans notamment trois réalisations de Wes Anderson (
Rushmore,
La Famille Tenenbaum et
La Vie Aquatique), mais aussi dans
Dreams For An Insomniac de Tiffanie De Bartolo.
Seymour Cassel fait également des apparitions régulières dans des comédies pour adolescents tels que
Deux En Un des frères Farelly, En 2002 il a joué dans le premier film de Nicolas Cage en tant que réalisateur,
Sonny.
En 2005, on peut également l'apercevoir dans le film
Lonesome Jim de l'acteur/réalisateur Steve Buscemi. Puis l'acteur tourne aux côtés d'Ethan Hawke et Vincent D'Onofrio dans
Little New York.