D'origine italienne, Valerio Mastandrea a choisi la philosophie avant la comédie. Lorsqu'il débute sa carrière de comédien, il se spécialise dans le cinéma d'auteur italien et obtient son premier rôle en 1996 dans
Voleurs De Cinéma de Piero Natoli. Trois ans plus tard, il se retrouve à l'affiche d'un autre film indépendant,
Tous Par Terre de Davide Ferrario et en 2005, il montre une nouvelle fois son engagement dans
Le Caïman de Nanni Moretti. C'est à cette époque qu'il quiite l'Italie pour la France pour participer au tournage de
Napoléon (et Moi) de Paolo Virzi. En 2007, il revient dans son pays d'origine pour jouer dans la comédie dramatique
Ciao Stefano de Gianni Zanasi.
