Vince Vaughn a été remarqué pour son interprétation dans le film indépendant de Doug Liman
Swingers. Il a retrouvé en 2001 le scénariste et l’interprète du long-métrage, Jon Favreau, pour le film
Made.
Vaughn a joué dans
Jurassic Park 2 - Le Monde Perdu de Steven Spielberg en 1997,
Clay Pigeons (1998) de David Dobkin, ainsi que dans
Loin Du Paradis (2003) de Joseph Ruben, et dans
Retour à La Fac (2003), déjà sous la direction de Todd Phillips, avec qui il travaille de nouveau en 2004 pour
Starsky Et Hutch avec Owen Wilson.
Il a notamment tourné dans la comédie
Dodgeball : Même Pas Mal ! (2004), avec Ben Stiller. Il joue dans
Be Cool de F. Gary Gray en 2005 aux côtés de John Travolta, à qui il avait donné la réplique dans
L'Intrus (2002). Il est le meilleur ami de Brad Pitt dans
Mr. And Mrs. Smith de Doug Liman en 2005, et la même année, il retrouvera Owen Wilson pour la comédie
Serial Noceurs.
Vince Vaughn travaille dans d' autres comédies, comme notamment celle d’Adam McCay,
La Légende De Ron Burgundy Présentateur Vedette (2004) avec Will Ferrell.
En 2006, il est à l’affiche de
La Rupture de Peyton Reed, histoire d’un couple en dé-construction, où il joue aux côtés de Jennifer Aniston, mais également d'
Age Difficile Obscur, avec Keanu Reeves et Tilda Swinton. En 2007, il est à l'affiche de
Frère Noël puis du film de Sean Penn
Into The Wild. L'année suivante,
Vince Vaughn est le compagnon de Reese Witherspoon dans le film décalé
Tout... Sauf En Famille de Seth Gordon avant de jouer les époux dépassés dans
Thérapie De Couples en 2009.
Le metteur en scène Ron Howard dirige
Vince Vaughn en 2011 dans la comédie
Le Dilemme dans laquelle le comédien est un homme face à un cas de conscience lorsqu'il découvre que la femme de son meilleur ami le trompe.