Vincent d'Onofrio est un acteur complet. Il a notamment joué dans
Jfk en 1991 et dans
Malcolm X l'année suivante. Il tourne souvent mais tent généralement des seconds rôles comme dans
The Cell (1997),
Men in black ou encore Salton Sea.
D'Onofrio est surtout célèbre pour son rôle d'inspecteur dans la série New York Section Criminelle.
Il retrouve Vince Vaughn en 2006 pour la comédie dramatique La Rupture de Peyton Reed, où il est aux côtés de Jennifer Aniston. Il joue dans Age Difficile Obscur, au casting très complet avec notamment Vince Vaughn et Keanu Reeves. Le film relate l’histoire de Justin un ado de 17 ans qui suce encore son pouce et qui traverse la crise d’adolescence avec tout ce que cela implique.
En 2009, on le retrouve à l'affiche de Little New York, un long-métrage signé James Demonaco. L'année suivante, Vincent d'Onofrio joue dans L'Élite De Brooklyn aux cotés de Richard Gere, Ethan Hawke et Don Cheadle. 
