Yusuke Iseya commence sa carrière de comédien en 1998 sur le film
After Life de Hirozaku Kore-eda, avec lequel il tournera également
Distance trois ans plus tard.
En 2003, il réalise
Kakuto, comédie déjantée sur la jeunesse japonaise, produit par Kore-eda. Il joue également dans
Dead End Run de Sogo Ishii. Il tient le rôle principal dans
Casshern de Kazuaki Kiriya, sorti en 2004. En 2005, et il enchaîne trois films :
The Passenger de François Rotger et
Yuki Ni Negau Koto de Kichitaro Negishi. En 2006, il participe au tournage de
Kiraware Matsuko No Issho du réalisateur Tetsuya Nakashima. Il enchaîne les seconds rôles puis en 2008, il est au côté de Julianne Moore et de Danny Glover dans
Blindness. Ce long-métrage, aux critiques mitigées, a été présenté à Cannes la même année.
