Dans cette 4ème saison, Jordan Collier est au coeur de l'intrigue et plus que jamais le leader des 4400. Kyle, qui s'est injecté de la Promicine, va faire son retour en tant que nouveau fils spirituel de Collier remplaçant Shawn, tombé dans le coma. Mais qu'en est-il d'Isabelle, démunie de ses pouvoirs ou de Diana, partie en Espagne avec son ami et Maia ? Surtout, quelles vont être les conséquences de l'accès généralisé à la Promicine ? La future catastrophe annoncée par la prophétie sera-t-elle endiguée ?