Après avoir découvert la vérité sur la face cachée de Lex et sur les pouvoirs de Clark, Lana décide de quitter Smallville pour échapper à la vengeance de son mari, mais sa voiture explose et elle est laissée pour morte. Chloé, de son côté, reste inerte après avoir sauvé la vie de Loïs grâce à son nouveau pouvoir. Martha Kent, elle, accepte le poste de Sénateur du Kansas et quitte Smallville pour Washington, laissant Clark seul à la ferme. Enfin, cette fin de saison nous offre un nouveau personnage:Bizarro. Echappé de la zone fantôme, il vole à Clark un fragment d’ADN qui lui permet de prendre son apparence et devenir son parfait opposé. Qui sortira vainqueur de ce combat de titans... ?